Kontaminationskontrolle auf dem Prüfstand: Ein tiefer Einblick in Cleanup-Dauer und Recovery-Zeit nach EU GMP Annex 1.
In der pharmazeutischen Produktion ist die sterile Umgebung kein statischer Zustand, sondern ein dynamisches Gleichgewicht, das kontinuierlich überwacht und geschützt werden muss. Mit dem Inkrafttreten des revidierten EU GMP Annex 1 im August 2023 wurden die Anforderungen an die Kontaminationskontrollstrategie (CCS) massiv verschärft. Ein zentraler Aspekt dabei ist die Fähigkeit eines Reinraumsystems, nach einer Belastung – sei es durch den laufenden Betrieb oder durch eine gezielte technische Störung – schnellstmöglich wieder in einen spezifizierten, sicheren Zustand zurückzukehren. Hierbei treffen zwei Konzepte aufeinander, die oft verwechselt werden, regulatorisch aber unterschiedliche Ziele verfolgen: Die Recovery-Zeit gemäß ISO 14644-3 und die Cleanup-Dauer gemäß Annex 1.
Verständnis der Recovery-Zeit (ISO 14644-3)
Die Recovery-Zeit ist primär ein technisches Maß für die Leistungsfähigkeit der Lüftungstechnik (HLK). Bei der Ermittlung der Recovery-Zeit wird der Reinraum absichtlich mit einer definierten Konzentration an Partikeln (meist durch Aerosol-Injektion) kontaminiert. Anschließend wird gemessen, wie lange das Filtersystem benötigt, um die Partikelkonzentration um den Faktor 10 bzw. 100 zu reduzieren oder das ursprüngliche Klassifizierungsniveau wieder zu erreichen. Dieser Test findet typischerweise im Rahmen der Erstqualifizierung oder nach großen Umbauten statt. Er sagt aus: „Ist meine Anlage technisch in der Lage, eine massive Luftverschmutzung innerhalb einer akzeptablen Zeit (oft 15-20 Minuten) abzuführen?“ Es handelt sich also um eine technische Charakterisierung der Luftwechselrate und der Strömungsmorphologie unter Worst-Case-Bedingungen.
Neu: Die Definition der Cleanup-Dauer (Annex 1)
Demgegenüber steht die Cleanup-Dauer, die im EU GMP Annex 1 (2022) eine neue, prozessorientierte Bedeutung gewonnen hat. Sie beschreibt die Zeitspanne, die benötigt wird, um nach dem Ende von Aktivitäten (sei es Produktion oder Reinigung) vom Zustand „in operation“ zurück in den „at rest“ Zustand zu gelangen. Im Gegensatz zur Recovery-Zeit wird hier keine künstliche Kontamination eingebracht. Stattdessen wird die reale Partikellast des regulären Prozesses als Basis genommen. Der Annex 1 schreibt explizit vor, dass der Ruhezustand (at rest) nach einer definierten Cleanup-Dauer erreicht sein muss. Dies ist kein reiner Techniktest, sondern eine Validierung des operativen Ablaufs. Es geht um die Frage: „Wann ist mein Raum nach der Arbeit wieder sauber genug, damit die nächste Charge gefahrlos starten kann?“
Wichtige regulatorische Unterschiede
Die Abgrenzung ist entscheidend: Während die Recovery-Zeit beweist, dass die Technik funktioniert (Qualifizierung), sichert die Cleanup-Dauer ab, dass der tägliche Prozess sicher ist (Routinemonitoring/Prozessvalidierung). In der Praxis bedeutet dies unterschiedliche Auslöseereignisse: Bei der Recovery-Zeit ist es die Aerosolinjektion, bei der Cleanup-Dauer das Verlassen des Personals oder das Ende einer Reinigung. Auch die Frequenz unterscheidet sich: Recovery-Zeiten werden meist jährlich oder zweijährlich geprüft, während die Cleanup-Dauer im Rahmen der Prozessvalidierung für jeden Raumtyp und jedes Belastungsszenario eindeutig bestimmt und regelmäßig im Monitoring verifiziert werden muss. Werden diese Unterschiede nicht präzise dokumentiert, drohen bei Audits kritische Abweichungen.
Moqleros Reaktion auf Annex 1
Moqlero hat auf diese komplexen Anforderungen mit der Implementierung einer dedizierten, automatisierten Cleanup-Messmethode reagiert. Unser System bietet eine vollständig integrierte digitale Lösung - jetzt auch für die Cleanup-Periode! Dabei wird zunächst der Ausgangszustand von Moqlero automatisch und digital über einen mobilen Partikelzähler bestimmt. Nach Verlassen des Personals wird die Messung der Cleanup-Periode automatisch gestartet und in der Regel minütlich überwacht. Nach Ablauf der maximalen Dauer von 20 Minuten oder vorzeitigem Erreichen des Ausgangszustandes "at rest" wird dieser nochmals in drei weiteren Messungen verifiziert. Selbstverständlich erfolgt die Erfassung und Protokollierung unter strikter Einhaltung von GxP-Vorgaben. Der Prozess wurde mehrfach erfolgreich FDA-auditiert und hat sich bereits bei weltweit führenden Pharmaunternehmen als Standard etabliert.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Moqlero wieder einmal die Brücke zwischen der regulatorischen GMP-Welt und dem digitalen Zeitalters des Reinraums 4.0 schlägt. Durch die Bereitstellung spezifischer digitaler Algorithmen ermöglichen wir unseren Kunden eine lückenlose Compliance und maximale Prozesssicherheit.
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